iPSC分化為多巴胺能神經元治療帕金森氏病
帕金森氏病（PD）是一種慢性中樞神經系統退化疾病，具有死亡率低、病殘率高、經濟負擔重的特點。PD臨床癥狀包括運動障礙如顫抖、肢體僵硬、動作遲緩、姿態不穩等，以及非運動癥狀如嗅覺減退、睡眠障礙、抑郁等。隨著病程的進展，臨床癥狀逐漸加重，疾病后期患者生活基本無法自理，甚至長期臥床。
PD在老年人群中患病率成倍增加。中國流行病學結果顯示，PD總體發病率為8~18/10萬人年，而65歲以上發病率為50/10萬人年，75歲以上更是達到150/10萬人年。隨著我國人口老齡化，預計到2030年，全球一半的PD患者在中國，達到500萬人。另外，PD發病已經開始呈現低齡化趨勢，特別是中青年型PD患者（40歲以下）顯著增多。
PD的病因目前仍不明確，有證據表明中腦多巴胺能(DA)神經元的退化所引起的多巴胺分泌不足是主因之一。左旋多巴類藥物是目前最有效的治療藥物，但只能控制和減輕癥狀，不能從根本上解決問題。另外，從長遠來看，藥物治療的益處是有限的，隨著DA神經元不斷退化，病情將持續惡化，服用左旋多巴類藥物的劑量會逐漸增加，而藥效逐漸減退，同時不良反應的發生率也隨之升高。
基于PD的主要病理特征為腦內黑質區DA神經元進行性變性、死亡，因此，細胞替代治療有望成為PD繼藥物和手術治療后的第三代療法。利用iPSC技術體外分化獲得足夠數量且健康的DA神經元，將其定向移植到大腦紋狀體替代缺失的DA神經元，重建生理性DA輸送系統，從而治愈PD。
（1）1992年，Freed 等人在《新英格蘭》期刊上發表文章，他們將胚胎中腦組織移植到晚期PD患者腦中，PD患者臨床狀態的波動得到了緩解，運動障礙發作時間縮短，而且移植物存活時間長達46個月。該研究奠定了細胞療法治療PD的基礎。
參考文獻：Freed C., Breeze R., et al. (1992) Survival of implanted fetal dopamine cells and neurologic improvement 12 to 46 months after transplantation for Parkinson's disease. N Engl J Med, 327, 1549-1555.
（2）2017年， Fedele等人在《科學報告》期刊發表文章，描述了人誘導多能干細胞（iPSC）向底板中腦前體細胞分化方法。iPSC來源DA神經元具有黑紋狀神經元的電生理特性，且能產生高水平的多巴胺；在體內維持了分化成成熟DA神經元的能力，并且沒有成瘤現象。該研究表明了制備臨床級別中腦DA神經元的技術已經成熟。
參考文獻：Fedele, S., et al(2017). Expansion of human midbrain floor plate progenitors from induced pluripotent stem cells increases dopaminergic neuron differentiation potential. Sci Rep, 7(1), 6036.
（3）2018年10月，獲日本政府批準，京都大學醫院的神經外科Takayuki Kikuchi團隊開展了健康供者iPSC來源DA神經元移植治療PD的首個人體臨床試驗，首名入組患者左腦移植了240萬單位DA神經元。目前該患者狀況良好，沒有重大的不良反應。該團隊計劃在2020年底前再治療6名帕金森病患者，以測試該技術的安全性和有效性。
參考文獻：David Cyranoski. (2018)‘Reprogrammed’ stem cells implanted into patient with Parkinson’s disease. Nature.
（4）2020年5月，美國麻省總醫院Schweitzer團隊報告了1例PD患者接受自體iPSC來源DA神經元治療的研究結果，該研究獲得美國FDA批準。該患者有10年PD病史，藥物治療已無法控制癥狀，于2017年和2018年分別在左右腦殼核內植入了iPSC來源DA神經元。移植手術兩年后影像學檢查顯示，移植的DA神經元在患者腦內存活并以預期的方式發揮功能，無不良反應，患者左旋多巴等效劑量降低了6%，每日“關閉”時間從3小時減少至1小時以內，生活質量也得到了改善。該研究證實了利用iPSC技術分化獲得DA神經元替換PD患者丟失的中腦DA的可行性。
參考文獻：Schweitzer J., Song B., et al. (2020). Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson’s Disease. N Engl J Med, 382, 1926-1932.
中盛溯源現已具備從iPSC規模化生產中腦DA神經元的技術，并已完成藥學工藝研究，正在開展非人靈長類帕金森動物模型實驗。未來中盛溯源將可提供自體來源的和超級供體庫來源的兩種不同類型多巴胺能前體神經元，滿足不同的治療需求。
中腦DA神經元是目前最有希望克服帕金森氏病的治療方法，我們正在加快進程，爭取早日獲批，為廣大帕金森氏病患者帶來新的希望。
